Investigadores de la Universidad Ben-Gurion del Negev han desarrollado una nueva tecnología de detección biológica que predice la respuesta de los pacientes con cáncer a la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). Más precisa y fácil de implementar que los métodos actuales, la tecnología tiene el potencial de mejorar la efectividad de la inmunoterapia y evitar la toxicidad de los pacientes y los efectos secundarios debilitantes.
El bioensayo fue desarrollado por un equipo dirigido por el Prof. Moshe Elkabets y el Prof. Angel Porgador de la Facultad de Ciencias de la Salud de BGU, junto con colaboradores del Centro Médico Soroka en Beersheva y el Centro Médico Barzilai en Ashkelon. Los resultados de su estudio se publicaron recientemente en la revista Science Advances revisada por pares.
La nueva tecnología de Reportero Artificial de Inmunopunto de control (IcAR) ha sido autorizada a OncoHost, una compañía de oncología guiada por Israel, que buscará la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. El CEO de OncoHost, el Dr. Ofer Sharon, dijo a The Times of Israel que espera que los ensayos clínicos comiencen en seis a ocho meses y espera que el producto llegue al mercado en no más de dos años.
«Este producto tiene un enorme potencial. Es muy emocionante y tenemos un plan ambicioso para ello», dijo Sharon.
La inmunoterapia es un tratamiento que estimula el sistema inmunitario del cuerpo para ayudar a encontrar y destruir las células cancerosas. Dependiendo del caso del paciente, se puede combinar con otros tratamientos como quimioterapia, radioterapia y cirugía. Las comunidades médica y de investigación están entusiasmadas con el potencial de la inmunoterapia y cientos de ensayos de medicamentos están en curso en los Estados Unidos. Sin embargo, la inmunoterapia está aprobada actualmente solo para unos 20 tipos de cáncer. Además, la tasa de respuesta es solo del 20 al 40 por ciento y el tratamiento puede provocar toxicidad y efectos secundarios que afectan negativamente la calidad de vida.
La ICI es uno de varios tipos de inmunoterapia. Implica la introducción de fármacos de anticuerpos monoclonales mediante infusión en una vena. Estos medicamentos están diseñados para descomponer los «puntos de control» de proteínas que crean las células cancerosas para protegerse de los anticuerpos que buscan destruirlas.

El ICI más común se llama anti-PD1. La terapia interfiere con los intentos del tumor de suprimir la capacidad de las células T del sistema inmunitario para atacar el cáncer. Las células T tienen un «interruptor de apagado» de la proteína PD1 que les dice a las células T que dejen solas a las otras células. Esta desconexión ocurre cuando el receptor PD1 se une a los ligandos PDL1 o PDL2 de las otras células (también proteínas).
Las células cancerosas tienden a tener muchos ligandos PDL1 y PDL2, por lo que pueden evadir el ataque de las células T. Este es el «punto de control» que las células cancerosas ponen para defenderse. El agente anti-PD1 administrado en la terapia con ICI previene la unión de los ligandos y receptores y estimula la respuesta inmunitaria del cuerpo.
«La terapia previene la capacidad del tumor para escapar de la inmunidad antitumoral», explicó Elkabets.
Antes de ahora existían biomarcadores para predecir el éxito de ICI en un paciente, pero estas pruebas solo tenían una respuesta del 10-15%, según Elkabets.
«La diferencia con nuestro bioensayo es que busca funcionalidad. Las otras tecnologías solo buscaban la expresión de proteínas», dijo Elkabets.

«Tal vez la expresión importa. Pero lo que es más importante es la funcionalidad de la unión de los ligandos y receptores. Necesita saber cuántos de los ligandos pueden suprimir las células T. Puede tener muchas proteínas y no muchas están activas, y tener pocas, pero muchas de ellas son muy activas», dijo.
Sharon de OncoHost explicó que los investigadores desarrollaron un cuerpo artificial basado en una célula T (la IcAR) y expresaron PD1 en su superficie. Incubaron esta célula con un tumor y observaron si la célula secretaba una sustancia específica fácilmente medible, la interleucina-2 (IL-2). La secreción ocurre solo cuando el PD1 está activo.
«Entonces, lo que tenemos ahora es un ensayo que nos permite identificar la funcionalidad basada en la secreción del aumento en los niveles de IL-2. Es básicamente un biosensor nuevo», dijo.
El equipo de BGU pudo cuantificar la funcionalidad de la proteína en un tejido fijo o en una muestra de patología antigua. Esta es una clara ventaja sobre las tecnologías actuales que implican el cribado de muestras de tejido fresco, lo que significa que los pacientes deben someterse a varias biopsias a lo largo del tiempo.
«Con nuestra tecnología, puedo tomar muestras de patologías de 10 años y puedo hacer estudios retrospectivos de miles y miles de pacientes para buscar nuevos pacientes potenciales que puedan responder al tratamiento. Esto nos ayudará a seleccionar a los pacientes adecuados con diferentes tipos de cáncer. Hay una oportunidad ilimitada con esta tecnología», dijo Elkabets.

Tanto Elkabets como Sharon enfatizaron que esta nueva tecnología no es solo para PD1 y puede adaptarse a otras proteínas que se encuentran en las células T, incluidas CTLA-4 y otras.
«Creo que podremos usar potencialmente esta tecnología para identificar terapias combinadas de puntos de control inmunológico», dijo Elkabets.
Mientras se prepara para colaborar con la FDA, Sharon está satisfecho con los datos disponibles.
«Lo que tenemos es algo con una especificidad de sensibilidad muy alta en comparación con el biomarcador PDL1 actual and y ya tenemos los resultados de varios tipos de tumores (pulmón, metabólico, células renales y melanoma) con un rendimiento similar», dijo Sharon.
«Diferentes tipos de tumores, mejor precisión y una herramienta que creo que es escalable a un costo relativamente bajo», dijo.