Investigadores israelíes descubren cómo el intestino impacta el tratamiento del cáncer

Un equipo conjunto de investigadores israelíes, alemanes y estadounidenses encuentra una relación entre el microbioma intestinal y la respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer.

La creciente evidencia de estudios en humanos y experimentos preclínicos sugiere que el microbioma intestinal puede modular la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer impulsadas por células T, como el bloqueo del punto de control inmunitario.

La inmunoterapia con células T receptoras de antígeno quimérico (CAR) CD19 ha abierto nuevas opciones de tratamiento para pacientes con ciertas formas de leucemias o linfomas de células B refractarios y recidivantes. Pero la terapia se ve obstaculizada por una considerable heterogeneidad en las respuestas. La remisión completa y a largo plazo solo se logra en hasta el 40% de los pacientes.

Investigadores de múltiples centros en Alemania y Estados Unidos, liderados por Eran Elinav, director de la División de Puentes Microbioma y Cáncer del Instituto de Ciencia DKFZ-Weizmann, han descubierto que el microbioma intestinal puede modular la eficacia de la inmunoterapia con células CAR-T CD19 en pacientes con leucemias y linfomas de células B.

Este estudio prospectivo más grande de su tipo ha seguido a 172 pacientes con linfoma que previamente habían fallado múltiples rondas de quimioterapia, desde antes del inicio de la inmunoterapia con CAR-T hasta dos años después.

Curiosamente, el 20% de los pacientes que recibieron un subconjunto de antibióticos de amplio espectro («de alto riesgo»), como meropenem, piperacilina-tazobactam o cefepima, presentaron una respuesta clínica alterada a la terapia CAR-T posterior, en comparación con los pacientes que recibieron otros antibióticos y los pacientes que no fueron tratados con antibióticos antes de la terapia.

Sin embargo, esta respuesta reducida a la terapia CAR-T asociada a antibióticos no fue impulsada por los efectos de los antibióticos en sí, sino por el hecho de que los pacientes tratados con antibióticos de «alto riesgo» antes del inicio de la terapia CAR-T tendían a tener una mayor carga tumoral previa a la terapia e inflamación sistémica en comparación con los pacientes no tratados con antibióticos. Estas condiciones adversas previas al tratamiento hicieron que la terapia CAR-T posterior fuera menos efectiva.

Es importante destacar que la exclusión del análisis de estos pacientes tratados con antibióticos de «alto riesgo» confusos permitió a los investigadores identificar asociaciones fuertes y previamente enmascaradas entre el microbioma intestinal previo a la terapia CAR-T y la respuesta clínica posterior a la inmunoterapia (incluida la supervivencia de los pacientes).

Para fortalecer aún más las conexiones entre el microbioma inicial y la eficacia de CAR-T en la geografía, la dieta y otros factores de confusión «locales», los investigadores utilizaron modelos de aprendizaje automático entrenados en los pacientes alemanes y luego los aplicaron como validación en los respectivos pacientes estadounidenses. Es importante destacar que los modelos pudieron predecir de manera potente los resultados de la terapia, pero solo tras la exclusión de los pacientes expuestos a antibióticos de «alto riesgo».

En otras palabras, el estudio mostró que el microbioma intestinal previo a la terapia en pacientes con linfoma puede ayudar a predecir su respuesta a la terapia CAR-T CD19 posterior en todas las poblaciones, a menos que su microbioma se vea afectado por antibióticos de amplio espectro.

Los investigadores identificaron varias características clave del microbioma que permiten la predicción de la eficacia de CAR-T, incluidas especies de Bacteroides, Ruminococcus, Eubacterium y Akkermansia. De estos, la akkermansia también se asoció con niveles basales más altos de células T periféricas en estos pacientes.

En total, el estudio revela fuertes asociaciones entre los microbiomas y los resultados de CAR-T, que el primer autor Christoph Stein-Thoeringer (ahora profesor en el Centro Médico Universitario de Tübingen, Alemania) cree que pueden contribuir al desarrollo de predicciones basadas en microbiomas de los resultados de la inmunoterapia con células CAR-T.

Además, los hallazgos de este estudio pueden permitir comprender mejor la activación, persistencia y eficacia clínica diferencial de las células CAR-T en diferentes pacientes. El estudio también destaca la necesidad de una mayor investigación sobre la naturaleza causal de la relación entre el microbioma intestinal y los resultados de la inmunoterapia contra el cáncer.

«Estos hallazgos emocionantes», afirma el profesor Elinav, «ejemplifican el potencial de nuestras firmas únicas de microbiomas para ser aprovechadas como posibles marcadores de enfermedad y capacidad de respuesta al tratamiento en múltiples trastornos humanos, incluido el cáncer. Con más investigación, esperamos que los diagnósticos y terapias basados en microbiomas se incorporen al campo de la oncología de precisión».

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